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引起灰指甲最直接原因一般是真菌感染，包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌等。指甲受外伤后，真菌会趁虚而入，进而引起灰指甲。也可能是由于手癣传染到趾甲上，引起的真菌感染。足部灰指甲可能患者平时喜欢穿透气性较差，含涤纶、氨纶成分较多，棉质成分较少的袜子，或穿较密闭的鞋子，导致足部的真菌繁殖加快，最终导致病情加重。还可能是因为局部的血液循环不畅，以及淋巴回流障碍所引起。如患有静脉曲张等，需要同时治疗原发病。
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