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原因包括先天性因素和后天获得性因素。先天性的因素主要包括基因突变导致红细胞膜、红细胞内的酶或者是血红蛋白发生异常,导致患者出现溶血性贫血。红细胞酶缺乏导致的溶血性贫血包括丙酮酸激酶缺乏症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。 此外,常见的血红蛋白异常也可以导致溶血性贫血的发生,包括地中海贫血、异常血红蛋白病或者是镰状细胞病。其他后天获得性因素包括自身免疫性溶血性贫血,机体产生抗红细胞的抗体导致红细胞破坏过多。另外,还包括阵发性睡眠性血红蛋白尿。还有药物导致红细胞被过多地破坏。
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